Уэйд Уилсон, бывший спецназовец и наёмник, влюбляется в девушку по имени Ванесса. Узнав, что у него рак, Уилсон соглашается на экспериментальное лечение, которое проводит таинственная организация, обещая излечить его и даровать сверхспособности. Процедура под руководством Аякса и Ангельской Пыли действительно излечивает его и даёт ему способность к регенерации, но оставляет его тело сильно изуродованным. Уилсон сбегает и принимает личность Дэдпула, решив найти и отомстить Аяксу, надеясь, что тот восстановит его внешность.
Во время своих поисков Дэдпул находит убежище у старой слепой женщины по имени Эл. Вскоре он выходит на след Аякса, что приводит к нескольким столкновениям, включая масштабную битву на шоссе. В это время, Аякс похищает Ванессу, чтобы заманить Дэдпула в ловушку. Финальная битва происходит на заброшенной верфи, где Дэдпул, при поддержке мутантов Колосса и Негасоника, сражается с Аяксом и его людьми. Дэдпул побеждает Аякса и спасает Ванессу, но узнаёт, что изуродованное лицо не может быть исправлено. Несмотря на это, Ванесса принимает его таким, какой он есть, и они воссоединяются.
• Райан Рейнольдс — Дэдпул. Саркастичный наёмник с невероятными регенеративными способностями, полученными в результате мутации, и склонностью к ломке четвёртой стены..
• Морена Баккарин — Ванесса. возлюбленная Уэйда Уилсона, преданная и любящая женщина, которая играет важную роль в его жизни до и после его превращения в Дэдпула.
• Эд Скрейн — Аякс. Безжалостный мутант и антагонист, ответственный за превращение Уэйда Уилсона в Дэдпула, обладающий сверхчеловеческой силой и нечувствительностью к боли.